신경병성 통증의 진단과 치료 Diagnosis and Treatment of Neuropathic Pain

신경병성 통증의 진단과 치료         Diagnosis and Treatment of Neuropathic Pain

 

 

신경병성 통증(neuropathic pain)은 신경계의 손상이 나 기능적 이상으로 발생하는 통증으로 난치성이며

 

만성적으로 오래 지속되는 특성으로 인하여 이러한 통증으 로 고생하는 환자는 삶의 질이 현저히 저하되어

 

통증 자체 뿐만 아니라 수면장애, 우울증과 같은 정서장애, 사회 적응 력 저하로 인한 생산성 저하 등의

 

사회적 문제까지 야기시키는 통증 증후군이다.

 

 

국제통증연구협회(The International Association for the Study of Pain, IASP)에서는 신경병성 통증을

"신경계 의 일차적 병변이나 기능이상에 의해 시작되거나 발생한 통 증(pain initiated or caused by a primary lesion or dysfunction in the nerve system)"으로 정의하였다(1).

 

 

 

신경병성 통증의 주체는 신경세포(neuron)로 생각되어 왔다. 그러나 최근의 연구들은 면역반응이

 

신경병성 통증의 발생 에 중요한 역할을 한다고 밝히고 있다.

 

 

이러한 신경병성 통증의 정의와 발생 기전을 이해하여 실 제 임상에서 진단하고 치료하는 것은 간단하지

 

않으나, 조 기의 적절한 치료는 신경계가 부적절하게 적응하여 만성화 된 통증 증후군으로 나쁜 방향으로

 

발전하는 것을 예방할 수 있기 때문에, 신경병성 통증을 가능한 쉽게 접근하여 진 단하여 일반적인 치료를

조기에 적용하는 것은 임상가로서 매우 중요하다.

 

특히 치료 자체가 난치성이어서 발생 기전 에 근접한 복합 치료와 통증 전문가에 의한 팀(team) 접근 이 필요하다

 

통증의 전달

 

일반적으로 통증은 조직의 실제적 손상이나 잠재적 손상 에 의한 일차 통각수용체(nociceptive receptor)의

 

활성에 의해 유발된다.

 

통각수용체는 다른 감각수용체와는 달리 따 로 존재하는 기관이 아니고 말초신경 중 감각신경의

 

자유신경종말(free nerve ending) 형태로 표피세포 사이에 존재 하게 된다.

 

 

통증을 전달하는 말초신경세포의 세포체는 척수 옆의 배쪽뿌리신경절(dorsal root ganglion)에 위치하고 있으며 기다란 하나의 구심성 돌기와 척수 쪽으로 뻗는 짧 은 돌기를 가지고 있는 좀 특이한 세포이다.

 

통증 발생과 전달의 주역은 신경세포와 신경세포 사이에 존재하는 시냅스와 신경전달물질로 이루어진다.

 

통각수용 체의 흥분은 변환(transduction), 전달(transmission), 변연 계에서의 조정(modulaton)을 거쳐

 

대뇌 피질에서 인지 (perception)하게 된다(Figure 1).

 

즉 조직의 손상은 통각 수용체에서 염증 반응을 일으키게 되고, 이 염증반응은 통 각 수용체의 흥분으로 이어진다.

 

 

통각 수용체의 흥분은 유 발전위(action potential)를 생성하면 이 유발전위가 축삭 을 통해 전달되어 배쪽뿌리신경절에 있는 신경세포체가 흥 분하게 된다.

 

배쪽뿌리신경절 속의 신경세포는 척수 쪽으로 뻗어 있는 축삭을 통해 유발전위를 전파하는데, 결국에는 척수 배쪽 뿔(dorsal horn) 안에 위치하여 있는 척수쪽 신 경종말로 이 유발전위가 전파된다.

 

신경종말에서는 시냅스 안으로 신경전달물질을 분비하여 이차 신경세포를 흥분시 켜 통증신호를

뇌 쪽으로 전달하게 된다.

 

이 때의 신경전달 물질은 글루타메이트(glutamate)가 주된 역할을 할 것으로생각되고 있다.

 

척수에서 일차 감각신경세포는 이차 감각신 경세포 뿐만 아니라 많은 사이신경세포(interneuron)와

시 냅스를 이룬다.

 

 

이러한 통증 반응은 조직의 손상을 줄이려는 생리학적반 응으로 급성 통증의 존재는 생체를 보호하려는

 

정상적인 반응으로 해석된다.

 

 

그러나 일부 통증은 말초 통증수용체의 적절한 자극 없이 신경계 내에서 유발되는데,

 

이것을 신경 병성 통증이라고 한다

 

 

신경병성 통증의 발생

 

정상적으로 말초신경이 손상 받으면 대식세포들이 나타 나 염증반응을 일으켜 손상된 축삭과 슈반세포들을 신경집 (neurilemma)만 남기고 제거하게 되고 남겨진 신경집을 따라 말초신경이 하루 1~3mm 정도씩 재생되어 손상을 복 구하게 된다.

 

신경은 신경-혈관 장벽에 의해 염증세포와 격리되어 있 지만 손상된 슈반세포는 여러 가지 화학쏠림인자(chemo[1]tactic factor)를 분비하고 이로 인해 대식세포, T-림프구, 비만세포 등이 손상된 말초신경으로

모여들게 된다.

 

이들 세포들과 심지어 슈반세포까지 관여하여 bradykinins, substance P, 수소이온, 신경성장인자(nerve growth factor), prostaglandin, interleukin-1β, 히스타민, 종양괴사 인자(tumor necrosis factor-α) 등이 분비된다.

 

이 염증반응은 정상적인 경우라면 손상된 신경을 제거하 고 성장인자들은 말초신경의 재생을 촉진하지만 한편으로 축삭 이동(axonal transport)을 통해 여러 가지 화학물질 (chemokine)이 신경세포체로 전달되어 신경세포체를 흥분 시킨다.

 

또한 이들 염증성 화학물질들은 주변의 통각 수용체 를 흥분시켜 조직손상 없이 통증을 유발시키게 된다(4).

 

그러나 때로는 염증반응이 우리 몸에 해가 되는 방향으로 진행하여 신경병증 통증으로 발전하게 된다.

 

과거에 염증반 응은 신경병성 통증과 별 연관이 없다고 생각되었으나 최근 에는 말초신경에서의 염증 반응이 신경병성 통증의 발생에 중요한 역할을 한다는 보고가 있다(2).

 

 

T-림프구 활성에 의 해 유발되는 Guillain-Barre′syndrome 등 말초신경의 일 차적인 염증성 탈수초성 신경병증과는 달리 신경 손상 이후 에 발생하는 염증반응은 대식세포의 활성이 중요하다(3).

 

말초신경의 손상은 척수에도 변화를 일으킨다. 축삭을 통 해 신경세포체로 운반된 여러 화학물질은 배쪽뿌리신경절 에서도 염증반응을 나타내게 되고 신경세포체는 다시 여러 가지 염증물질을 생성하여 척수 내로 분비한다.

 

손상된 말 초신경은 신경이 시냅스 하는 뒷뿔 쪽으로 글루타메이트, calcitonin gene-related peptide (CGRP), substance P 등을 분비하는데, 이 물질들은 척수에서 염증반응을 유발시 킨다.

 

또한 주위의 억제성 사이신경세포에 손상을 주는 신 경전달물질이나 신경팹타이드를 분비한다.

 

 

이들 화학물질 들은 척수의 미세교아세포(microglia)와 성상교세포(astro[1]cyte)의 증식을 유발하여 척수신경세포의 비가역적 손상과 시냅스의 변화 혹은 새로운 시냅스를 형성한다.

 

이것이 말초염증과 신경손상 이후에 발생하는 촉각 이질통의 원인, 즉 중추 민감화의 원인이라는 보고가 있다(3).

 

감각을 전달 하는 손상 받은 Aβ 섬유의 싹 돋음(axonal sprouting)과 잘못된 시냅스 형성에 의한 기계적 이질통(allodynia)이 대 표적인 예이다.

 

결국 염증성 통증은 조직의 손상이 회복되면 사라지지만 신경병성 통증은 일단 발생하게 되면 통증전달 신경세포체 의 염증반응으로 인한 지속적 흥분, 척수뿔 혹은 그 이상에 서의 사이신경세포, 교세포와 그 세포들

사이의 시냅스의 구조적 변화 등으로 만성 통증으로 발전하게 된다.

 

신경병 성 통증의 해부학적 발생 부위와 발생 기전에 대해서는 Table 1과 Table 2에 요약하였다

 

신경병성 통증의 진단

 

신경계의 손상이 있고 그 이후 통증이 발생했다면 신경병 성 통증을 의심할 수 있다. 모든 신경계 질환의 진단은 두 개 의 질문에서 시작된다.

 

첫째는 어디에 병변이 있는가 이며 (where is the lesion?)

 

두 번째는 병변의 종류가 무엇인가 (what is the type of lesion?)이다(5).

 

이 원리는 신경병성 통증의 진단에도 적용할 수 있다.

 

먼저 자세한 문진을 하여 통증의 분포가 말초신경계나 중추신경계의 국소해부학적 (topographic) 구획과 합당하여야 한다.

 

둘째는 말초나 중 추신경계의 체성 감각성 신경계 병변이 통증의 발생과 시간 적으로 연관이 있어야 한다.

 

문진을 통하여 신경병성 통증이 의심되면 신경학적 신체 검사 및 기타 검사실 검사를 시행하게 된다(Table 3).

 

신경학 적 신체검사를 통해 손상된 신경이 지배하는 부위에 감각이 상 등 음성 징후와 함께 이질통이나 통증

 

과민(hyperal[1]gesia) 등의 양성 징후를 증명하고 3상 골주사 검사(3 phasebone scan),

 

적외선체열촬영검사, 근전도검사, 영상학적 검 사 등을 포함하여 각종 검사를 통해 통증을 유발할 만한

 

신경계의 손상을 찾으면 신경병성 통증을 진단할 수 있다.

 

 

신경병성 통증 치료의 일반적 원칙

 

신경병성 통증의 치료 원칙은 신경병성 통증의 발병 기전 을 고려하면서 기능한 조기에 적극적으로 치료하여야 하며, 부작용을 환자가 견딜만 하다면 통증이 조절될 때까지 용량 을 계속 증량하여 약물 효과가 없다고 중도 포기하지 말아 야 하며 단일 약제에 효과가 없다면 복합요법을 고려하고 심리적인 지지와 안정이 절대적으로 필요하다는 점을 고려 하여야 한다.

 

신경병성 통증의 치료에 적용되는 치료 체계, 흔히 처방 되는 약물의 종류와 용량, 용법, 부작용 및 만성 통증과 연관 되어 발생되는 comorbidity를 잘 이해하고 숙지하는 것은 환자의 치료에 매우 중요하다(Figure 2~4)(Table 4, 5).

 

현재까지 신경병성 통증에 대한 치료는 주로 말초신경이 나 중추 신경에서 이온통로 활성도 조절(gabapentin, pregabalin, lidocaine 등)이나 내인성 억제 기전의 보강 (TCA, duloxetine, 아편계 약물) 등에 국한되어 있다.

 

많은 약들이 신경병증 통증에 효과가 있다고 알려져 왔지만 (6, 7) 효과가 그리 만족스럽지 못하다.

 

실제적으로 신경병 증통증에 효과 있다는 약물에 관한 논문을 보아도 50% 이 상의 통증 감소를 보이는 경우는 전체 환자의 30% 정도이 다(8).

 

그 이유는 여러 가지가 있겠으나 그동안 사용하였던 신경 병성통증의 정의가 너무 광범위한 것이 하나의 이유이다. 따라서 IASP Special interest Group on Neuopathic Pain 에서는 신경병성 통증의 새로운 정의를“체성감각성 신경 계의 직접적인 병변이나 병에 의해 생기는 통증”으로 바꿀 것을 제안하였다(5).

 

이 새로운 정의를 사용할 경우 신경 의 기능이상(dysfunction)이라는 애매한 표현 대신 병 (disease)의 개념을 적용함으로써 복합부분통증 증후군 (complex regional pain syndrome)이나 섬유근육통 (fibromyalgia)등과 같은 통증이 제외되며“신경계”대신 “체성감각성 신경계”라는 표현을 사용함으로써 운동신경 계 마비로 인한 통증이나 근골격계 질환으로 인한 통증 등 이 제외할 수 있어 향후 신경병성 통증의 연구의 범위가 좁 혀질 것으로 기대된다(5, 9).

 

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기 타

 

위에서 언급했듯이 말초 신경의 염증 반응이 신경병성 통 증의 중요한 병태기전으로 밝혀지고 있고 교세포가 중요한 역할을 함으로써 fluorocitrate, propentofylline, minocy[1]cline 등 교세포의 대사를 억제하는 약물이나 terflunon[1]mide같이 사이토카인을 억제하는 약물들이 동물실험에서 효과를 보이고 있다(3).

 

결 론

 

신경병증성 통증에서 치료 약물의 선택은 통증 경감 효과 뿐만 아니라 안정성, 내응성(tolerability)을 고려하여야 한 다. 또한 약물의 비용과 같은 경제적 측면도 중요하다.

 

그리고 신경병성 통증 환자에게 통증 경감이 서서히 지연성으로 나타나는 점과 약물을 꾸준히 잘 복용하여야 만족할만한 효 과를 기대한다는 측면도 교육하여야 하며 통증과 연관되어 발생하는 comorbidity에 대한 치료도 병행하여야 만족스 러운 치료 효과를 기대할 수 있다.

 

신경병성 통증의 약물 치료에 있어 항우울제의 사용과 함 께 gabapentin, pregabalin, carbamazepine, lamotrigine, topiramate 등과 같은 새로운 항경련제의 사용이 점차 증가 하고 있다.

 

이러한 약물의 작용 기전과 mechanism based classification에 근거한 신경병성 통증의 치료로 더 많은 통 증 환자들이 통증으로부터 해방되기를 기대해 본다.

 

 

Peer Reviewers Commentary

본 논문은 최근 문제가 되고 있는 만성 통증의 대표적인 질환인 신경병성 통증의 발병기전, 진단, 치료에 대해서 기술 하고 있다.

 

통증 개념의 변화는 과거에는 질병 위주 개념(disease based concept)에서 현재는 메카니즘 위주 개념 (mechanism based concept)으로 바뀌었다.

 

또한 필자가 밝힌 대로 신경병증성 통증 환자의 진단과 치료에는 다학 제적인 접근(multidisciplinary approach)이 필요하다.

 

따라서 여기에서 기술된 다양한 약물요법과 더불어서 신경 치료 (체성 신경과 교감신경치료), 물리치료 및 심리치료를 병행하는 것은 환자에게 많은 도움이 될 것으로 생각된다.

 

무엇보다 중요한 것은 적절한 조기 치료로 통증을 조절하여, 평생 지속되는 난치성 만성 질환인 신경병증성 통증으로 이행되는 것을 예방하는 것이라 할 수 있다

 

(출처)

J Korean Med Assoc 2008 신경병성 통증의 진단과 치료 Diagnosis and Treatment of Neuropathic Pain 

 

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